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Aunque un simple resfrío era mortal para los nativos americanos, fueros las grandes epidemias las que diezmaron a la población.
Entre 1518 y 1519 se desató una epidemia de viruela en Santo Domingo (República Dominicana) que eliminó a la población local. Hernán Cortés y sus hombres la introdujeron en México, en 1525, y luego se diseminó hacia el sur, hasta llegar a Perú, donde causó la muerte de la mitad del pueblo inca. Tras esta epidemia, le siguieron otras. Entre 1530 y 1531 apareció el sarampión, luego, en 1546, el tifus, y la gripe en 1558.
