Unido al después general, caudillo y presidente uruguayo Fructuoso Rivera, por una amistad estrecha que permaneció inalterable toda la vida, fué uno de los grandes elementos con que pudo contar don Frutos para sostén de la resistencia de la Provincia en la lucha contra los portugueses invasores. Cuando, a punto de consumarse la conquista, los cabildantes de Montevideo que ya habían aceptado el yugo portugués, procuraron atraer a Rivera, último jefe de la resistencia patriota, a un acuerdo que pusiera fin a la lucha que gravitaba sobre la provincia y concluiría por arruinarla, pues el espíritu de las conveniencias materiales orientó casi siempre las decisiones de los cabildos, se recurrió a De Gregorio Espinosa, a la sazón en la Villa de San José, para tentar el avenimiento que resultó frustráneo.
Desde Buenos Aires, donde pasó a vivir, después de haber sido la providencia de todos los emigrados de la Banda Oriental, prestó decidido apoyo a los preparativos para la expedición libertadora que Lavalleja trajo al país en abril de 1825.
Un poco más tarde, el día que su amigo el general Rivera, desavenido con los hombres que dirigían la lucha contra la dominación imperial, se halló en el caso de abandonar su provincia natal pasando a jurisdicción de Buenos Aires, donde las autoridades tenían orden e interés en aprehenderlo, De Gregorio facilitó al vencedor del, Rincón los medios de evadir la persecución de sus ocasionales enemigos y hacerlo llegar sano y salvo a Santa Fé, donde el prestigioso caudillo podía contar con la protección del gobernador Estanislao López.
Igual diligencia puso cuando fué necesario llevar al terreno de los hechos el plan audaz de transferir la guerra a las Misiones, y hay quien afirma que fué este entusiasta y generoso patriota el que financió de su propio bolsillo la expedición que al fin vino a decidir la suerte de nuestro país,
Conforme a las aseveraciones de De María, Rivera vencedor, al enviar al gobierno el parte de su espléndida victoria, remitió al gran amigo porteño una bandera conquistada a los imperiales en las remotas tierras misioneras.
Independiente y constituida la República, ingresó al Senado en la primera legislatura nacional el 4 de octubre de 1830, llevado por los votos del departamento de Soriano y se le designó para ocupar la vicepresidencia del alto cuerpo, en el 2° período.
En el curso de este mandato, el 3 de julio de 1832, la Asamblea General encargóle la misión de trasladarse a campaña, conjuntamente con los diputados F. A, Vidal y J. M. Turreyro, a fin de que empleando todos los medios que dictara la prudencia, se obtuviera la conciliación entre el presidente Rivera y el general rebelde Juan A. Lavalleja.
Terminado su mandato parlamen-
